Kanuni Sultan Süleyman'ın vezirlerinden ve aynı zamanda damadı olan Rüstem Paşa için Mimar Sinan'a yaptırıldı (1561). Caminin yerinde önce Halil Efendi Mescidi vardı. Bu mescidin yeri çukurda kaldığı için Mimar Sinan, mescidin altına dükkânlar yaparak bir subasman meydana getirdi. Rüstem Paşa Camii, mescidin yerinde kuruldu.
Camiye iki yandan merdivenle çıkılır. Planı dikdörtgendir, merkezi kubbe kemerlerle dört fil ayağına ve sütunlara oturur. Son cemaat yeri altı sütunlu ve beş kubbelidir. Önüne sonradan kemerler, sütunlar ve ahşap çatılı, saçaklı bir kısım eklendi. Rüstem Paşa Camii'nin kubbe eteklerine kadar her tarafı çinilerle kaplıdır. Özellikle lale motifli çiniler, Osmanlı çini sanatının en başarılı örneklerinden sayılır. Caminin şadırvanı sol taraftadır.